5.2 SISTEMAS DE REPARACIÓN.

Como acabamos de ver, la estabilidad de la copia del material genético en un entorno celular considerado como normal está muy comprometida, por lo que si no hay nada que se oponga a ello, el número de mutaciones por célula y generación sería de tal calibre que la vida resultaría difícil o imposible en tales circunstancias. Sin embargo, como ya se adelantó, la célula ha adquirido a lo largo de la evolución toda una serie de mecanismos que tienden a reducir el daño que se produce en el ADN (Wood, 1996). En ocasiones estos actúan haciendo desaparecer el agente inductor del daño, como es el caso de las enzimas antioxidantes: superóxido dismutasa (SOD), catalasa, etc., neutralizando de esta forma especies reactivas del oxígeno, que deotra forma podrían atacar el ADN, mientras que otros mecanismos (tal vez los más variados) tratarían de reparar el daño producido en esta molécula. Las características generales de estos sistemas de reparación aparecen comentadas en la Tabla 2.

                                     

– Ubicuidad: en todas las células.  – Redundancia: varios sistemas por célula.  – Complejidad: numerosos elementos intercambiables en la mayoría de los casos.  – Eficiencia: nunca al 100% (unos más que otros).  – Variabilidad funcional: un mismo sistema podría actuar de manera diferente en cada tipo de célula.  – Homología interespecífica: por lo general bien conservados evolutivamente.

Tabla 2. Características generales de los sistemas de reparación y supervisión del ADN.

La importancia que tiene el mantener una copia “sana” del material genético para la célula, ha hecho que desde una etapa muy temprana, los seres vivos desarrollasen toda una serie de estrategias para reparar los daños que se producen de manera constante en el ADN. Los primeros estudios que analizaron estos mecanismos se llevaron a cabo en procariotas, más tarde el campo se amplió a eucariotas. En ambos casos se observó que dichos mecanismos son redundantes, es decir que la célula no confía la supervisión y reparación de su genoma a uno sólo de ellos, sino que dispone devarios que en muchos casos interaccionan. Se calcula que una célula de mamífero dispone de al menos 130 genes involucrados en tales funciones, y no resultaría extraño que, a medida que se conozca mejor el papel de los distintos genes humanos, aparezcan nuevos loci relacionados con la reparación del ADN. Estos datos, por sí solos, dan una idea de la importancia que para una célula tiene el mantener su genoma sin defectos. Pero el aspecto más representativo de la importancia de los mecanismos de reparación del ADN tal vez sea el gran número de patologías cuya etiología se asocia a fallos en elementos moleculares en dichos mecanismos.

En la mayoría de los casos, en estos mecanismos intervienen numerosos componentes, por lo que su modo de acción no deja de ser complejo. En nuestro caso presentaremos los más relevantes (Tabla 3), y dentro de cada uno se presenta de forma simplificada su mecanismo de acción.

REPARACIÓN DIRECTA  Por estos mecanismos se reparan: metilación de guanina, y en algunos vertebrados dímeros de pirimidina. No intervienen nucleasas ni ADN-polimerasas.

REPARACIÓN INDIRECTA  Hay intervención de nucleasas y ADN-polimerasas. Se necesita hebra “molde” perteneciente al mismo cromosoma o al homólogo. §  Escisión de base. Reparan casos de alteraciones puntuales en bases nitrogenadas. Se origina un “sitio AP” y luego se retira el nucleótido “AP” y se resintetiza la hebra. §  Escisión de nucleótido. Reparan alteraciones que distorsionan la conformación del dúplex y que obstaculizarían la transcripción y replicación. Generalmente inducidos por bases alteradas o mal apareadas. Una nucleasa escinde una porción de la hebra próxima al lugar del daño. Inmediatamente se resintetiza una nueva siguiendo el molde complementario. §  Recombinación de regiones homólogas/ Unión de fragmentos terminales de hebras rotas. Reparan lesiones en las que se ven afectadas ambas hebras, o en las que no existe una hebra complementaria que pueda actuar de molde fiable. Mecanismo más complejo que los anteriores.

• http://ocw.unican.es/ciencias-de-la-salud/biogerontologia/materiales-de-clase-1/capitulo-8.-danos-en-el-genoma-y-el-envejecimiento/8.3-mecanismos-de-reparacion-del-adn

5.1.2.2 AGENTE MUTAGÉNICOS

En biología, un mutágeno (latín, "origen del cambio") es un agente físico, químico o biológico que altera o cambia la información genética (usualmente ADN) de un organismo y ello incrementa la frecuencia de mutaciones por encima del nivel natural. Cuando numerosas mutaciones causan elcáncer adquieren la denominación de carcinógenos. No todas las mutaciones son causadas por mutágenos. Hay "mutaciones espontáneas", llamadas así debido a errores en la reparación y larecombinación del ADN

5.1.3 Físicos

 

La radiación es un proceso físico mediante el cual la energía viaja por el espacio. Hay 2 formas principales de esta energía:

§  Electromagnética: se describe como ondas de energía eléctrica. Por ejemplo: rayos gamma, rayos X, radiación ultravioleta.

§  Corpuscular: está formado por partículas atómicas y subatómicas que se mueven a grandes velocidades y provocan daños cuando chocan con otras partículas incluyendo las moléculas biológicas. Por ejemplo: partículas alfa y partículas beta.

§  Ambos se conocen como radicaciones ionizantes, porque producen iones capaces de reaccionar física y químicamente al ponerse en contacto con las moléculas biológicas. Pero no todas las formas mutagénicas de la radiación producen iones. La luz ultravioleta es un potente mutágeno con menos energía que la radiación ionizante. Las longitudes de onda con baja frecuencia tienen poca energía mientras que las longitudes de onda de alta frecuencia tienen mucha energía.

§  Agentes Mutagenos Físicos: Aquí se incluyen las radiaciones atómicas, rayos X producen esterilidad en plantas, animales y hombre. También afectan a los tejidos como huesos, nervios, músculos, hígado, riñón, etc.

El simple hecho de estar vivos nos expone a radiaciones que pueden causar mutación. 

  §  Radiaciones ambientales, proceden de fuentes naturales de la radiación como los rayos cósmicos, la luz solar y los minerales radiactivos de la corteza terrestre como el torio y el uranio, y el gas radón.

§  Radiaciones producidas por el hombre, como las usadas en exploraciones médicas porque pueden obtenerse rayos X producidos con una máquina(radiografías, TACs), las producidas en laboratorios de investigación, centrales nucleares porque en éstas pueden obtenerse rayos alfa, beta y gamma de fuentes radiactivas como el radio y el cobalto-90 y algunas plantas de manufactura. Muchos productos de consumo producen radiación y pueden ser un factor de exposición a la misma, como aparatos de televisión, detectores de humo, los relojes de esfera luminosa.

5.1.4 Químicos.

La mutagénesis química se descubrió en 1942 cuando Carlota Averbach y J. M. Robson descubrieron que la mostaza nitrogenada (un ingrediente de los gases asfixiantes que se han utilizado en las guerras) producía mutaciones. Al final de la Segunda Guerra Mundial se conocían de 30 a 40 compuestos mutagénicos. Actualmente hay más de 6 millones de sustancias químicas de ese tipo, de los que 500.000 se utilizan en los procesos de fabricación.

Se pueden clasificar según su modo de acción en:

Análogos de bases

Estos análogos de bases o tautómeros tienen similitud estructural con las bases nitrogenadas, como por ejemplo el 5-bromouracilo o la 2-aminopurina, que se incorporan en el ADN que se replica en lugar de las bases correspondientes timina y adenina.

Cuando uno de estos análogos de bases se introducen en el ADN, la replicación ocurre normalmente aunque se pueden producir errores de lectura que resultan en la incorporación de bases erróneas en la copia de ADN. Es decir, el 5-bromouracilo es un análogo de la timina que contiene bromo en la posición del carbono-5 en lugar del grupo CH3 que aparece en la timina.La estructura normal (forma ceto) del 5-BU empareja con la adenina;sin embargo,el 5-BU puede cambiar con frecuencia a la forma enol o a una forma ionizada que empareja con la guanina.Ésta en otra replicación se apareará con su correspondiente citosina. Por lo tanto, se ha producido una transición de AT a GC.

Agentes que reaccionan con el ADN

Son moléculas que reaccionan directamente con el ADN, el cual no está replicándose, ocasionando cambios químicos en las bases lo que provoca apareamientos incorrectos. Se llama transición si se pasa de una base púrica a otra forma de apareamiento de otra base púrica o de una pirimidina en otra pirimidina;se denomina transversión si una purina se convierte en una pirimidina. Estos agentes son el ácido nitroso, la hidroxilamina, agentes alquilantes y otros. Los agentes alquilantes, junto con la luz ultravioleta son los agentes mutagénicos más potentes. Los compuestos más conocidos son el etil metano sulfonato (EMS), metil metano sulfonato (MMS), dietil sulfato(DES),etiletanosulfonato,mostaza nitrogenada, etc.

Agente intercalantes

Son moléculas planas que se insertan entre dos pares de bases del ADN, separándolas entre sí. Durante la replicación, esta conformación anormal puede conducir a inserciones o deleciones en el ADN, originando mutaciones por corrimiento de lectura. Las sustancias más características de este grupo son las acridinas (naranja de acridina), bromuro de etidio y proflavina.

Los colorantes de acridina actúan insertándose ellos mismos entre dos bases púricas vecinas de un sólo filamento del DNA.

Reacciones oxidativas

Las formas reactivas del oxígeno (superóxidos, peróxidos y radicales hidroxilo) que se producen durante el metabolismo normal, la radiación, el ozono y ciertas drogas pueden dañar el ADN e inducir mutaciones provocando cambios químicos en el ADN. Por ejemplo, la 8-oxi-7,8 dihidrodesoxiguanina.

• http://es.wikipedia.org/wiki/Mut%C3%A1geno#Mut.C3.A1genos_f.C3.ADsicos

5.1.2.1 FIJACIÓN DE LA LESIÓN (MUTACIÓN)

Una mutación es una alteración o cambio en la información genética de un ser vivo y que por lo tanto le va a producir un cambio de una o varias características que se presenta súbita y espontáneamente y que se puede transmitir o heredar, o no, a la descendencia. La unidad genética capaz de mutar es el gen que es la unidad de información hereditaria que forma parte del ADN.

En los seres multicelulares, las mutaciones sólo pueden ser heredadas cuando afectan a las células reproductivas.

Mutación somática: afecta a las células somáticas del individuo. Como consecuencia aparecen individuos mosaico que poseen dos líneas celulares diferentes con distinto genotipo. Una vez que una célula sufre una mutación, todas las células que derivan de ella por divisiones mitóticas heredarán la mutación (herencia celular). Un individuo mosaico originado por una mutación somática posee un grupo de células con un genotipo diferente al resto, cuanto antes se haya dado la mutación en el desarrollo del individuo mayor será la proporción de células con distinto genotipo. En el supuesto de que la mutación se hubiera dado después de la primera división del cigoto (en estado de dos células), la mitad de las células del individuo adulto tendrían un genotipo y la otra mitad otro distinto. Las mutaciones que afectan solamente a las células de la línea somática no se transmiten a la siguiente generación.

Mutaciones en la línea germinal: afectan a las células productoras de gametos apareciendo gametos con mutaciones. Estas mutaciones se transmiten a la siguiente generación y tienen un mayor importancia desde el punto de vista evolutivo.

NIVELES MUTACIONALES

Es una clasificación de las mutaciones basada en la cantidad de material hereditario afectado por la mutación:

Mutación génica: mutación que afecta a un solo gen.

Mutación cromosómica: mutación que afecta a un segmento cromosómico que incluye varios genes.

Mutación genómica: mutación que afecta a cromosomas completos (por exceso o por defecto) o a juegos cromosómicos completos.

TIPOS DE MUTACIONES GÉNICAS

En la siguiente tabla se resumen algunos tipos de mutaciones génicas en el ADN y en sus consecuencias en las proteínas.

Tipos de mutaciones génicas	Resultados y ejemplos
En el ADN	En el ADN
Transiciones	Pu→Pu o Pi→Pi: AT→GC, GC→AT, CG→TA y TA→CG
Transversiones	Pu→Pi o Pi→Pu: AT→CG, AT→TA, GC→TA, GC→CG, TA→GC, TA→AT, CG→AT y CG→GC
En la proteína	En la proteína
Mutación silenciosa	Tripletes que codifican para el mismo aminoácido: AAG(arg)→CGG(arg)
Mutación neutra	Tripletes que codifican para aminoácidos equivalentes distintos. AAA(lys)→AGA(arg). Ambos son aminoácidos básicos
Mutación cambio de sentido	Aparece un nuevo triplete que codifica para un aminoácido de distinto tipo. La proteína pierde su función.
Mutación sin sentido	Aparece un triplete de terminación o FIN: CAG(gln)→UAG(FIN)
Mutación cambio de fase o pauta de lectura	Adición o deleción de un único par de nucleótidos o de varios pares de nucleótidos, siempre que no sean múltiplo de tres.

Tipos de mutación:

§  Mutaciones moleculares o puntuales: Son la mutaciones que ocurren al alterar la secuencia de nucleótidos del ADN. Entre las mutaciones puntuales podemos distinguir:

1.    Mutación por sustitución de bases: Se producen al cambiar la posición de un nucleótido por otro, por ejemplo, donde debería haber un nucleótido de citosina, se inserta uno de timina.

2.    Mutación por pérdida de nucleótidos o delección: En la secuencia de nucleótidos se pierde uno y no se sustituye por nada.

3.    Mutación por inserción de nuevos nucleótidos: Dentro de la secuencia del ADN se introducen nucleótidos que no deberían estar.

4.    Mutación por inversión de nucleótidos: Se producen giros de 180 grados, es decir dos segmentos de nucleótidos de hebras complementarias se invierten y se intercambian.

5.    Mutación por traslocación de pares de nucleótidos complementarios.

§  Mutaciones cromosómicas: Son las mutaciones que afectan a la secuencia de los hipotéticos fragmentos en que podría subdividirse transversalmente un cromosoma. Muchas de ellas son apreciables al microscopio gracias a la “técnica de bandas” con la que se confecciona el cariotipo. Sobre las mutaciones cromosómicas encontramos:

1.    Mutación por inversión de un fragmento cromosómico.

2.    Mutación por delección o pérdida de un fragmento cromosómico.

3.    Mutación por duplicación de un fragmento cromosómico. Suelen estar asociadas casi siempre con delecciones en otro cromosoma.

4.    Mutación por translocación de un fragmento cromosómico, es decir por un cambio en la posición de un fragmento cromosómico. La translocación puede ocurrir en un solo cromosoma, entre cromosomas homólogos o entre cromosomas diferentes.

§  Mutaciones genómicas: Son las mutaciones que afectan al número de cromosomas o todo el genoma.

1.    Poliploidía: Es la mutación que consiste en el aumento del número normal de “juegos de cromosomas” . Los seres poliploides pueden ser autopoliploides, si todos los juegos proceden de la misma especie, o alopoliploides, si proceden de la hibridación, es decir, del cruce de dos especies diferentes.

2.    Haploidía: Son las mutaciones que provocan una disminución en el número de juegos de cromosomas.

3.    Aneuploidía: Son las mutaciones que afectan sólo a un número de ejemplares de un cromosoma o más, pero sin llegar a afectar al juego completo. Las aneuploidías pueden ser monosomías, trisomías, tetrasomías, etc, cuando en lugar de dos ejemplares de cada tipo de cromosomas, que es lo normal, hay o sólo uno, o tres, o cuatro, etc. Entre las aneuplodías podemos encontrar diferentes tipos de trastornos genéticos en humanos como pueden ser:

1.    Trisomía 21 o Síndrome de Down o mongolismo que tienen 47 cromosomas.

2.    Trisomía 18 o Síndrome de Edwards. También tienen 47 cromosomas.

3.    Monosomía X0 o Síndrome de Turner.

4.    Trisomía sexual XXX.

5.    Trisomía sexual XXY o síndrome de Klinefelter.

6.    Trisomía sexual XYY.

                                                                                                                                          3.

1.                                              

                                                                                                   

5.

2.

• http://enciclopedia.us.es/index.php/Mutaci%C3%B3n

• http://www.ucm.es/info/genetica/grupod/Mutacion/mutacion.htm#Somática